清康熙元年农历4月25日，吴三桂奉命将南明永历皇帝及其十二岁的太子、还有皇室王维恭之子用弓弦一一勒死，然后焚尸灭迹，南明永历帝之母与妻子及宫人李贵芳于押解北京途中均自杀。南明最后一员大将李定国听到南明永历帝的死讯后，绝食七日，于清康熙元年农历6月26日去世，其子率部投降了吴三桂。自此，南明政权完全覆灭，吴三桂也去了心腹之患，云南相对平静了。

为了答谢吴三桂消灭南明永历政权的功劳，清圣祖于康熙元年农历5月11日亲自决定，将吴三桂晋封为亲王。这是很大的殊荣，清朝建国二百余年，将汉人封为亲王的，只有吴三桂以及后来的降将尚可喜，再无第三个汉人得到过这一礼遇。吴三桂用南明永历帝父子的鲜血染红了自己的顶子，他降清以后，的确是忠心耿耿，说大半个中国都是吴三桂替大清朝廷攻下来的，也不为过。

除了进缅俘获永历帝外，吴三桂于清康熙三年(公元1664年)初，与贵州提督李本琛一起会剿水西土司头领安坤。安坤本已降清，被一个名叫常金印的人说动，带领数万人反清，曾杀死清永顺总兵刘安邦。到这年农历11月，吴三桂大破安坤，将安坤及其叔父安如鼎，以及土司安重圣、安重乾等一并处死。吴三桂奏请朝廷在水西地区设平远府、大定府、黔西府，具体行使管辖权。

就在吴三桂远征水西未归时，清康熙四年(公元1665年)农历3月，云南省城以东诸土酋联兵反清，声势浩大，连克昆阳、通海、江川数县，志在获得昆明。吴三桂得知情况后，亲率大军赶回昆明，接着在新兴一战，擒获这次起义的主谋王耀祖，然后分兵进攻，先后夺回被攻占的城池，将起义首领齐正、正义、赵印选等人俘获，但是，吴三桂完全****了此次抗清活动。

清康熙五年(公元1666年)初至康熙六年(公元1667年)农历1月，吴三桂与属下张国柱、卞三元、吴国贵、马宁等，先后进剿滇南以苗、瑶等少数民族为主的反清武装，并最终获胜，擒获女酋陇氏、斩郎岱、土酋陇安藩及水西土目阿豆等人，并在这些地区设置开化府、永定州、威宁府等。经过这几次大的****，云贵局势大体上趋于稳定。