在吴三桂随阿济格军追剿李自成军之时,多铎已将南明弘光政权消灭,但明宗室仍在积极活动,相继成立隆武政权、永历政权,各地的反清活动也一直没有停止,尤其是张献忠在四川建立的大西政权,对大清朝廷更是一种威胁。于是,多尔衮陆续派满蒙八旗兵与降清的汉军分赴各地征讨或驻防。清顺治五年(公元1648年)初,吴三桂接到了镇守陕西汉中的命令,农历4月他携带家眷及部伍离开了锦州,在北京会见顺治帝后,即赴陕西上任。
吴三桂军一到陕西,便投入了战斗,起初在阶州(今甘肃武都)将明宗室王朱赤釜等击败,歼灭七千余人。接着他率军北上,攻打叛清的原延安参将王永强,在富平流曲将其击败,恢复宜君、同官(今陕西铜川)二县,杀王永强。又连克蒲城、安塞、清涧数县,消灭了榆林义军,又分兵渡过黄河,包围了保德、府谷,农民军内乱,先后向吴三桂投降。吴三桂部到陕西三年,剿抚农民军约四五万人,陕西大体平定。
清顺治七年(公元1650年)农历12月,多尔衮病逝于内蒙喀喇城,大清朝廷内部起了波澜。多尔衮被告发谋逆,牵连了很多重臣,其至包括老奸巨猾的范文程在内,但因为还要利用吴三桂等,因此仍对吴三桂表示信任,并于清顺治八年(公元1651年)农历9月调吴三桂部出征四川。早在清顺治三年(公元1646年)清军便由和硕肃亲王豪格率领推翻了张献忠的大西政权,但两年后,张献忠余部与明宗室又趁清大军撤走之际,再次起兵。至清顺治九年(公元1652年)农历2月吴三桂入川时,四川已由南明永历政权派刘文秀略定了四川大部。刘文秀、孙可望本来均是张献忠的部下,如今投靠南明永历政权,他们的军队,是出奇能战斗的队伍。
吴军入川后,连克保宁、嘉定(乐山),接着,又由佛图关攻下重庆,杀南明总兵李廷明等,又分兵围成都,南明守将投降,一直深入到叙州(宜宾)。吴三桂又分别招揽了漳腊、松潘等地,南明的将士也都陆陆续续投降了吴军。这时,南明为对抗吴三桂军,特派遣刘文秀、白文选、王复臣三将率步骑六万,其中包括云贵土司“猓猡”部众,前来迎击吴三桂军。
清顺治九年(公元1652年)农历7月,刘文秀军攻克重庆,活捉吴三桂部将白含贞、白广生。接着,刘文秀又向吴三桂驻守的叙州猛攻,将吴三桂围困于阵中,多亏吴三桂部将杨珅拚死力战,才将吴三桂从重围中救出。刘文秀乘胜追击,吴三桂节节败退,从绵州直退到保守城内。城外,刘文秀用十三头大象领十三营,列阵四重,刀枪耀日。吴三桂从征以来,从未打过如此惨的败仗,从未遇到过如此强劲的对手。
吴三桂面对强敌,心存退意,大将李国翰也建议向陕西回撤,只有杨珅力主决战。吴三桂一再思考,觉得撤退无法向大清朝廷交代,遂决定拚死一战。他在城上发现刘文秀部下张先壁部是薄弱环节,便决心以张部为突破口。不想,一开战,张先壁就战败了,其他各部一见此情不由得也慌了手脚,大将王复臣自尽而亡,刘文秀带领残兵逃回云南。这一仗,吴三桂亲自冲锋陷阵,身先士卒,结果反败为胜,度过了一生最困难的时刻。此役之后,四川基本平定,吴三桂为大清朝廷又立了一大功。平定四川后,吴三桂率部返回陕西汉中,一直到清