南明永历帝不少护从和臣属背叛，他与不多的臣子逃进缅甸。吴二桂等清军占领腾越后，一直追击到中缅边界，然后率部返回昆明，一路上又招降了不少南明官员。经过一年的征战，吴三桂等三路大军彻底打垮了南明政权，将永历帝逐出境外，除去了清朝统一中国的最后障碍。在三路大军中，冲锋陷阵、一马当先的还是吴三桂的部队。

因为云南山高皇帝远，不易治理，况李定国等还未收伏，因此由洪承畴提出应留一王率大军在云南镇守。清顺治十六年(公元1659年)农历3月23日，清世祖顺治帝决定，命吴三桂镇守云南。这是吴三桂军旅生涯的又一个转折点，吴三桂的后半生，便以云南为舞台，演出了又一幕热闹的活剧，在全国引起又一场新的动乱。

洪承畴提议留一王镇守云南并力荐吴三桂担此重任，吴三桂是很感激的。清顺治十七年(公元1660年)农历1月洪承畴回京时，吴三桂设宴招待，并请教他日后自己的白固之策。洪承畴意味深长地说：“不可使滇一日无事也。”俗话说：“狡兔死，走狗烹。”地方如果安定，朝廷便会诛杀鹰犬。这个道理吴三桂是清楚的，他不单明白了洪承畴的话，也依据他的话去行事。请兵进缅和计捉永历都是在这种思想指导下进行的。

本来，南明永厉帝进缅后，一直过着被软禁的生活，李定国、白文选各剩下几千人在边疆一带流窜，也不会做出大事来。但朝廷此时正为粮饷发愁，议论撤军、裁军。吴三桂起家靠的是军队，为王靠的是军队，他最清楚军队对他的重要性，没了军队，他这只虎就成了羔羊。因此，为了防止裁撤他的军队，他率先提出出兵缅甸、消灭永历的建议。大清朝廷经过再三考虑，答应了吴三桂的建议，于清顺治十七年(公元1660年)农历8月下令，进军缅甸。

吴三桂在进军缅甸前，却诬水西(贵州黔西)三土司图谋不轨，对三土司进行了进剿，直到清顺治十八年(公元1661年)农历3月才剿平了三土司。此时，大清朝廷又发生了一个重大事件，清世祖顺治皇帝于顺治十八年农历1月忽然去世，只活了二十四岁。清圣祖玄晔只有把岁，由索尼、鳌拜等四大臣辅政。吴三桂为表忠心，亲自到北京祭灵、但朝廷害怕出意外，只让他在城外搭厂设祭。祭灵完毕，吴三桂便挥师缅甸。因为瘴气弥漫，大军无功而还。

清顺治十八年(公元1661年)农历9月，吴三桂出动十万大军，兵分两路，向缅甸进发，志在获南明永历帝。南明政权重要将领顾白文选在吴三桂穷追之下，没有了退路，向吴三桂投降。缅王担心吴三桂攻城，便欺骗南明永历帝说带他去见李定国将军，因此把南明永历帝骗至吴三桂军营。吴三桂未用一兵一卒，便将南明永历帝捉获到手，遂于农历12月