战争中的城市建设面临重重困难，其中最大的困难是经费不足。吴国桢接任市长后，曾组织专门成立了"陪都建设计划委员会"，由孔祥熙任主任委员，内政部长周锺岳和国民党川籍元老杨沧白任副主任委员，吴国桢自任秘书长。这个建设委员会曾就重庆的近期和远景作过不少规划，但，大多由于战时局势紧张和财政困难，国民党内部官僚又只知中饱私囊而流产。对此，吴国桢想尽一切办法，比如，他曾在任市长后的第一个元旦(1940年)通过电台用英语对美国发表演说，讲述中国人民在战争中所受的痛苦，重庆被敌机轰炸的惨状和中国人民不屈不挠，坚持英勇抗战，并着手在废墟上重建家园的情况。除了指责日本侵略者的残忍、美国军火商的贪婪外，还表达了盼望美国友人和全世界热爱和平的人们，伸出援助之手，为正在水深火热中的中国人，为中国民众的抗战和重建家园予以帮助，并谴责和制裁日本侵略者的暴行。

(2)"革职留任"

战时的陪都重庆，事务繁忙，千头万绪。尤其在战时局势紧张的情况下，稍不留意就会酿成大祸。吴国桢虽然尽量使自己条理清晰，但毕竟不是三头六臂，忙中终究有乱。那时，重庆既要每天维持正常的社会秩序和工作，还要应付随时出现的类似轰炸的紧急事务，由于将重庆作为战时中央所在地只是在日本侵华形势险恶后临时作出的决定，因而，重庆的市政建设事先并无战争应急措施。比如必要的敌机防御设施，轰炸警报，必要的完善的防火设施、防空设施等。

为了在现有条件下及时向市民报警，吴国桢曾绞尽脑汁。在警报设备少的情况下，为减少轰炸伤亡，只好将交通红绿灯暂时移作警报器。甚至用在山岗和高处挂红绿球的办法以预警。但是，智者百虑终有一失。吴国桢在百忙中还是忽略了一个事关重要的细节--临时防空洞的通风设施。1941年6月5日，日机数次轰炸重庆。由于大隧道洞口被日机轰炸堵塞，躲在洞内的近千名群众窒息而死。一时陪都震动，这是自重庆遭受轰炸以来死亡人数最多的一次。各界人士纷纷指责，认为这是政府的失职。重庆的防空防卫虽然不归吴国桢直接管，但他是重庆市长，作为重庆市最高官员，难辞其咎。蒋介石在盛怒之下，撤掉了主要负责人--防空司令部专职副司令员胡伯翰，吴国桢由连带受到"革职留任"的处分。

受到"革职留任"处分的吴国桢丝毫不为自己推卸责任。他在中外记者招待会上说："一事不周，前功尽弃，一个疏忽，全体蒙垢"。他以戴罪之身，利用自己仍兼防空副总司令的机会，尽己所能，弥补以往工作中的失误，他请他在英国学工程的哥哥吴国柄出任防空洞工程处处长，制定周密的计划，改变大隧道的结构、设备和管理，在后来的敌机轰炸时减少了伤亡，也算起到了亡羊补牢的功效。

(3)代理外交部事务

由于吴国桢在任期间对自己所辖政务和重庆各方面的人际关系都处理得非常到位，因而在重庆各界中享有较高的威信。吴国桢卸任后，蒋介石命贺耀祖继任重庆市市长，许多人向他表示祝贺，而他自知这个"天子脚下"的重庆市长并不好当，因而激流勇退，再三向蒋介石请辞，为此受到蒋的训斥，只好作罢。

1941年12月，蒋介石任命宋子文为外交部长，由于宋不断往来于中美之间，国内正常的外交事务基本由蒋自己兼理，在外事活动过于繁重的情况下，于1942年12月，再次起用吴国桢为外交次长。吴国桢实际上已基本全权处理外交部务，相当于代理外交部长。

1941年至1942年两年间，是国际形势风云巨变的年代。1941年6月22日，德国进攻苏联，苏德战争爆发，由于德国有备而来，战争初期一段时间，苏联遭到巨大失败。德国在欧洲战场的胜利，助长了东方日本法西斯的气焰，1941年12月8日，日军突然袭击美国海军基地珍珠港，发动了太平洋战争。致使英、美、法、荷在太平洋和东南亚的许多利益受损。而国民党政府于12月9日、10日，也对日、德、意正式宣战。第二次世界大战的规模进一步扩大。为了打败德、意、日法西斯，1942年元旦，苏、美、英、中等二十六国在华盛顿共同签署了《联合国家共同宣言》，国际反法西斯统一战线正式形成。

太平洋战争爆发后，中国战场成为世界反法西斯战争在东方的主要战场。中国肩负着抗击日本陆军主力的任务。到1941年底，日军总兵力扩大到二百四十万人，其中在中国战场的就有一百三十多万人。中国战场对日军的牵制与消耗，对东部太平洋地区的战争局势起着举足轻重的作用。所以，1942年底，经罗斯福提议，成立了中国战区(包括中、泰、越、缅)盟军最高司令部，以蒋介石为统帅，美军中将史迪威任参谋长。美国则在1942和1943年两年间，加大对国民党政府的贷款投入，先后分别给中国以五亿美元和四亿美元的贷款和租借物资援助。中国军队与盟军正式协调对日作战。应盟军要求，国民党政府组织了中国远征军，先后于1942年3月和1943年2月两次赴缅甸作战，共投入兵力四十万，为支援世界反法西斯战争做出了贡献，同时，也多少提高了中国在英、美、苏等世界大国中的地位。

吴国桢上任后的第一件大事，就是主管中美、中英两国条约的谈判。1943年1月，英、美等国与中国改定新约。但是英、美，尤其是英国由于在中国原有的领土利益，不愿放弃殖民政策，所以，谈判屡生波折。这一时期，吴国桢成了蒋在国际谈判中的最得力助手，他的住处被安排到了蒋的隔壁，享受到一般人享受不到的特殊待遇，只要有事可随时电话或亲见，不需通报预约。经过交涉，中英之问终于达成协议，美英两国同意放弃侵犯中国主权的治外法权、在华驻兵权、领事裁判权、北平使馆界管理权、内河航行及沿海贸易权等特权，通过此次谈判，中国总算收回了一些主权。1月11日上午11时，中美条约在华盛顿签订，同日下午4时，中英条约在重庆签订。蒋介石鉴于吴国桢在这两个条约的谈判中的出色表现，奖给了他一枚勋章。

1945年5月，国民党在重庆召开第六次全国代表大会，由蒋介石提名，吴国桢第一次进入国民党中央，成为国民党候补委员，此时，吴国桢只有四十一岁。后来，吴国桢任外交次长期间的属僚，当时的情报司司长何凤山曾经在他的《回忆录》中对吴国桢此间的表现作过总结："吴国桢以政务次长代理部务，宋子文虽为部长，实际上并不到差，长住美国华府。吴氏这个人精明干练，且当盛年，精力充沛，深受最高当局宠信，算得红得发紫的人物。而他也确有一套办法"。

(4)担任宣传部长

吴国桢曾留学美国五年，五年的国外生活，使他视野大开，了解了西方文化、习俗和心理，熟悉了西方的政治与政策。这一切，使他在担任外务部和重庆市长时对涉外工作的处理受益匪浅。

战时的重庆既是中国临时国都，政治经济军事中心，自然也是世界关注东亚战事的各国所关注的焦点所在，特别是1941年以后，中国成为世界