吴三桂军一到陕西，便投入了战斗，起初在阶州(今甘肃武都)将明宗室王朱赤釜等击败，歼灭七千余人。接着他率军北上，攻打叛清的原延安参将王永强，在富平流曲将其击败，恢复宜君、同官(今陕西铜川)二县，杀王永强。又连克蒲城、安塞、清涧数县，消灭了榆林义军，又分兵渡过黄河，包围了保德、府谷，农民军内乱，先后向吴三桂投降。吴三桂部到陕西三年，剿抚农民军约四五万人，陕西大体平定。

清顺治七年(公元1650年)农历12月，多尔衮病逝于内蒙喀喇城，大清朝廷内部起了波澜。多尔衮被告发谋逆，牵连了很多重臣，其至包括老奸巨猾的范文程在内，但因为还要利用吴三桂等，因此仍对吴三桂表示信任，并于清顺治八年(公元1651年)农历9月调吴三桂部出征四川。早在清顺治三年(公元1646年)清军便由和硕肃亲王豪格率领推翻了张献忠的大西政权，但两年后，张献忠余部与明宗室又趁清大军撤走之际，再次起兵。至清顺治九年(公元1652年)农历2月吴三桂入川时，四川已由南明永历政权派刘文秀略定了四川大部。刘文秀、孙可望本来均是张献忠的部下，如今投靠南明永历政权，他们的军队，是出奇能战斗的队伍。

吴军入川后，连克保宁、嘉定(乐山)，接着，又由佛图关攻下重庆，杀南明总兵李廷明等，又分兵围成都，南明守将投降，一直深入到叙州(宜宾)。吴三桂又分别招揽了漳腊、松潘等地，南明的将士也都陆陆续续投降了吴军。这时，南明为对抗吴三桂军，特派遣刘文秀、白文选、王复臣三将率步骑六万，其中包括云贵土司“猓猡”部众，前来迎击吴三桂军。

清顺治九年(公元1652年)农历7月，刘文秀军攻克重庆，活捉吴三桂部将白含贞、白广生。接着，刘文秀又向吴三桂驻守的叙州猛攻，将吴三桂围困于阵中，多亏吴三桂部将杨珅拚死力战，才将吴三桂从重围中救出。刘文秀乘胜追击，吴三桂节节败退，从绵州直退到保守城内。城外，刘文秀用十三头大象领十三营，列阵四重，刀枪耀日。吴三桂从征以来，从未打过如此惨的败仗，从未遇到过如此强劲的对手。

吴三桂面对强敌，心存退意，大将李国翰也建议向陕西回撤，只有杨珅力主决战。吴三桂一再思考，觉得撤退无法向大清朝廷交代，遂决定拚死一战。他在城上发现刘文秀部下张先壁部是薄弱环节，便决心以张部为突破口。不想，一开战，张先壁就战败了，其他各部一见此情不由得也慌了手脚，大将王复臣自尽而亡，刘文秀带领残兵逃回云南。这一仗，吴三桂亲自冲锋陷阵，身先士卒，结果反败为胜，度过了一生最困难的时刻。此役之后，四川基本平定，吴三桂为大清朝廷又立了一大功。平定四川后，吴三桂率部返回陕西汉中，一直到清