此时，吴三桂还有一个顾虑，即他的长子皇驸马吴应熊还在北京，他派心腹李恕、张镳赴京去接吴应熊，吴应熊却不赞成父亲轻举妄动。李恕、张镳无奈，只得偷偷带了吴应熊的庶子吴世墦返回云南。吴三桂见孙子来到，更坚定了起兵的决心，他已经要为自己和属下奋力一搏!他不能失去已经得到的一切，谁要夺走这一切，他便会武力相向。他想到，皇帝年幼，全国没有什么人可以挡住他吴三桂的道路。

清康熙十二年(公元1673年)农历11月21日，吴三桂召集了四镇十营总兵，正式下令起兵，他自任天下都招讨兵马大元帅，建国号周。云南巡抚朱国治拒不投降，被三桂部下乱刀砍死。其余几位不肯反清的官员李兴元、高显辰、刘昆等都被看押起来。接着，吴三桂率三军拜谒永历帝陵，去满装、易汉服，重新蓄发，宣布与清朝完全决裂。次日，吴三桂以六十二岁的高龄亲自披挂上校场，三箭皆中目标，他骑在马上，雄心壮志，锐气一如往昔。

清康熙十二年(公元1673年)农历12月1日，吴三桂自云南出只北伐，兵锋直指贵州。贵州总督甘文焜全家自尽，提督李本琛已密投三桂，如此，吴三桂兵不血刃，便拿下了贵州全境，贵州巡抚曹申吉也投降了吴三桂。吴三桂虽说轻松地拿下了贵州，但同时却犯了一个错误，他从清康熙十三年(公元1674年)起改称周王，年号称周王元年。这时有人劝他用大明年号，立明崇祯皇帝的后裔，如此可以号召一切反清复明的人都参加这场兵变。吴三桂没有听从，这在后来看来是他失败的原因之一，他失去了大批反清复明人士的支持，这显而易见是不智的。

从清康熙十二年～十三年(公元1673～1674年)农历3月，仅仅三个月的时间，吴军便连克沅州、常德、辰州、长沙、岳州、衡州，据有湖南全境。一江之隔的湖北也发生了响应吴三桂的湖广总兵杨来嘉与郧阳(今郧县)副将洪福的起义。四川提督郑蛟麟与川北总兵官谭弘、四川巡抚罗森、总兵官吴之茂均降吴，全四川都纳入了吴三桂的控制之下。吴三桂起兵三月，便拥有云、贵、川、湖四省，声势震动全国。

清康熙十三年(公元1674年)农历2月27日，广西将军孙延龄投向吴三桂，广西提督马雄素与孙延龄不睦，他决定降吴不降延龄。