此次是吴鼎昌二度为官，他确是想在政界有所作为，对此《大公报》资深记者孔昭恺一段回忆，可见一斑：“实业部有个小镜头：吴鼎昌假日照常到部，有事就办，无事看书。不论这是否是吴的为官之道，但与当时‘上海度周末’之风，却是强烈对照。在南京，每到星期六下午，不少官员(也有几个新闻界人物)一窝风似地跑上海度周末，家在上海时还有得可说，有的在上海‘金屋藏娇’，有的到上海花天酒地。五院中有一位院长每周‘例行’，风雨无阻。不知吴鼎昌有意还是无意开‘顶风船’，可这股风照刮不误”。由此可以看出吴鼎昌的“为官之道”。

在就任实业部长前，吴鼎昌在《大公报》上刊登启事，声明辞去《大公报》社社长的职务，仍保留董事头衔。从此，他不大过问《大公报》的事务。

1937年7月吴鼎昌兼任国民政府军事委员会第四部部长，主持京沪企业的内迁工作。11月吴鼎昌转任贵州省政府主席兼滇黔绥靖副主任，12月兼任贵州全省保安司令，并参加国民党。这时，他就彻底摆脱了无党无派的身份。

吴鼎昌在主黔期间，一直提倡卫生、教育。从1938年起，吴鼎昌就致力于加强卫生行政机构，充实卫生设备。1938年4月在吴鼎昌的主持下，设立了一个卫生委员会，主持全省的卫生行政。从1938年4月到年终，用于卫生设施的费用为四十万元，1939年度卫生经费为七十万元，这在财力不充裕的贵州，算是比较多的。到1942年底，全省八十四个县普遍成立了卫生院、卫生所。在中等教育方面，吴鼎昌从检定和训练合格师资入手。此外，鉴于交通不便，政府耳目难用，所以在教育厅设了三十个视导员，时常视察各校，督导改进。吸食鸦片是当时贵州的一个大问题。在军阀割据时，各县都种鸦片烟，因而贵州人吸食鸦片也很普遍。吴鼎昌到任后，首先下令从1938年10月起，在本省产烟最多的黔西等二十二个县断然禁种，制订了禁种鸦片后农业生产抵补办法大纲，通令施行。吴还指定民政厅第三科专管禁烟事务。

1945年1月吴鼎昌从贵州到重庆，担任国民政府文官长，成了蒋中正的重要幕僚之一。1945年9月吴鼎昌一度兼任国民党中央统计局秘书长。1946年8月任南京政府制宪“国大”筹备委员会委员。1948年4月“国民大会”选举蒋中正为“总统”，吴鼎昌被任命为“总统府秘书长”。这时，人民解放军的攻势很猛，蒋中正已经溃败得不成样子，大势已去。当时《大公报》总编辑王芸生问吴鼎昌：