巡视三镇 抗逆权贵

　　明隆庆二年（1568），吴百朋任刑部右侍郎。时父丧，吴百朋生性纯孝，遭此大变，更是悲切，回籍守制三年。
　　守制期间，吴百朋深居简出，闭门读书，整理文稿。有时也从事农稼，享受田园之乐。此外，吴百朋还抽闲课教子孙，共享天伦之乐。
　　时义乌城东的东江桥毁圮己10余年，阻隔交通，十分不便。吴百朋大力倡导修复，自己节衣缩食，主动捐献一大笔俸银相助。旧《义乌县志》之《东江桥重修记》曾记录了这段史实。“丁忧”期满，改任北京兵部左侍郎。
　　时高拱任首辅，高拱是明中叶有才干的政治家之一。高拱出任首辅后，出台了八大改革举措，加强边防即是其中之一。吴百朋深得高拱器重，是高拱改革政策的忠实执行者。
　　万历元年（1573），明神宗朱翊钧继位，遵高拱之议，赐吴百朋飞鱼服一件，并命其巡阅宣化、大同、山西三镇，又赐与特权，许其“所见便宜以对”，意即可以相机行事。
　　吴百朋巡视三镇七个月，深入调查研究，提出许多切实可行的建议。他上疏奏请修筑宣化女墙22500丈，新筑城楼70余座，修筑大同内外城墙10000丈。又呈请屯政、河防、边防等防务条陈15件。上报新绘制的边防地图，其关隘险要，地形地貌、交通道路、居民人口等皆“历历如指掌”。
　　明朝中后期，吏治腐败，兵事防务松弛，弊端多多。吴百朋查出大帅马芳贪污兵饷、中饱私囊等诸多不法之事，便义无反顾，上疏参劾。
　　当时办事有严格规定，凡向皇帝上疏，均需先向首辅张居正呈进副本，俟首辅认可后方得上奏。而马芳与张居正私谊深笃，又是江陵同乡。张居正虽为一代有作为的贤相，但他高傲自大、嫉贤妒能的劣行也昭然于世，他百般阻挠，有意偏袒马芳，使这件事不了了之。
　　吴百朋生性耿直，敢说敢当，不肯攀附权贵，早已引起张居正的诸多不满。自朝廷从南台召张居正官居要职以来，凡文武百官有事求见，都得中途下轿，骑马而进，吴百朋却乘轿而往。张居正心中怏怏不乐，而吴百朋却神态自若。
　　有一次，张居正宴请吴百朋。张居正席间言道：“吴公善于用兵，还是谈兵事吧。”吴百朋不以为然地回答：“我看有些事情比谈兵事更重要，如有些官员并无大罪，而有人却无中生有、小题大作，千方百计罗致罪名，必欲置之死地而后快。对这类案件，你作为首辅，难道就没有一点责任吗？”张居正脸色陡变，敷衍道：“这全是中大人的意见。”吴百朋知东厂太监冯保为皇上亲信，权势炙手可热，而张居正为己之私利，奉迎冯保，与之结盟联手，捞取更大的权力。再加上张居正排挤高拱，这早引起吴百朋的不满，骨鲠在喉，不吐不快，吴百朋不以为然地讥讽道：“太监能干什么好事？”张居正闻言惊惶失措，无言以对，从此对吴百朋更为不满，“遂挟私报复”。明万历元年（1573），吴百朋因谗被罢官回籍。