还在康熙元年八月，吴三桂曾向朝廷报告，云南形势稳定，特别赞扬“云南土司，倾心向化，大则抒诚献土，小则效职急公，勤劳既著，劝励宜先。查《滇志》可据，忠悃有凭者，文职五十六员，武职十六员，请部给与号纸”《清圣祖实录》，卷7，7页。。

朝廷得到这个报告，很感欣慰，以为南疆从此无事，天下无忧，可以长享太平之福。可是没过多久，情况又为之一变，云南土司纷纷叛变，三桂屡屡向朝廷发出警报，请兵、请战之奏，不断从遥远的云南驰送京师。在这种情况下，朝廷别无选择，惟依赖三桂主持全权，对叛变的土司展开征剿。

康熙三年（1664年）初，贵州水西（黔西）土司头领安坤举行反清起义。他本来在顺治十五年已经降清，向朝廷称臣。康熙元年，有一个叫常金印的，自称是“开平王”的后人，从广西来到水西，与安坤密谋反清。还有刘永宁、倪生龙、丁调鼎、李化龙等人来到阿堵牛场，宣布：“海上已立新君，国号平顺，晋王李定国尚在，谕令起兵。”安坤信以为真，聚众数万人，任命其叔父安如鼎为总统，联络贵州土司罗大顺等人，约定共取云南。

安坤的师傅张默之岳父皮熊，派蜀人陈进才等，向各路给散扎付。事出不密，陈进才被三桂的总兵沈应时擒获，紧急向三桂报告。这一事件，给三桂造成了用兵的机会，他毫不迟疑地亲督云贵兵分两路进剿。他自率云南兵马至毕节（贵州毕节），取道米罗、归宗，直入果勇。令总兵沈应时、刘之复、都统吴国贵、副都统高得捷、参领李良栋等将驻兵大方（贵州大方），遏其要冲之路，令贵州提督李本琛统贵州四镇兵由大方的六归河（黔西西南）会剿，屯粮三岔河，以期首尾夹攻。

三桂在向贵州提督李本琛下达进军的命令中，误把六归写成“陆（大写的“六”字）广”（贵州息烽西），因此李本琛即把部队驻扎于陆广，从贵州和四川调来的粮饷也存储在陆广镇西，造成两路军声援隔绝。三桂军驻于龙场（贵州织金东），眼看粮饷将尽，外援不至，出战不利，永顺总兵刘安邦力战而死，士气受挫，土司安坤部众则声势大振。三桂处于危险之中。

这时，安坤叔父安如鼎派人侦察贵州兵虚实，被活捉，李本琛才知道云南兵被困，急引兵增援。大破土司兵，两路兵才得以会合。先在阿作峒击败土司兵，再败敌于初得峒。《庭闻录》，卷4，1~2页。三桂向朝廷报捷：“自二月至五月，斩获无算”，“苗人胆落”。《清圣祖实录》，卷12，16~17页。关于此役，吴三桂有较详细的奏报，内中所载地名，《庭闻录》与此不同，今从《实录》。至九月，再败安坤于红峒。安坤携妻子逃奔弄箐，由乌撒至乌蒙，这里的土司不敢收留。他无处安身，被迫向三桂请降。三桂断然拒绝，分兵继续追击。

十一月，三桂部将总兵官林世耀等自乌蒙进兵。安坤悉众抵御，在波罗箐大战，又被击败，清兵追至法地垄（《庭闻录》记为“大方之杓箐”），将安坤擒获；接着，又把安如鼎及皮熊等人擒获，将他们一并处死。三桂继续进兵，攻击乌撒，俘获土司安重圣、安重乾，就地斩首。三桂报捷：“蛮方大定。”《清圣祖实录》，卷14，12页。水西少数民族的反清斗争被吴三桂镇压下去了。

三桂以优势兵力，一举扫荡了贵州水西地区的反清活动，立即向朝廷提出在这里设郡的建议。他的奏疏全文，清官方文献记载过简，今从《庭闻录》照录如下：

窃惟南方，“蛮种”惟滇黔最多，而贵州土司独水西最大。按水西古号“罗甸鬼国”，相传始自唐尧，明臣王守仁辨为“傲象”遗裔，虽未详孰是，大都享有兹土，传袭已深，生聚相沿。至汉寝大，历唐宋元明之世，日益以繁，缘其地广族多，遂得雄长诸部。

溯稽往代，叛复无常。三省接壤苗蛮，莫不禀承颐旨。此于滇为咽喉之病，于蜀为户牖之狠，于黔为盘结腹心之蛊毒也。

先是故明天启（明熹宗）年间，蛮长安邦彦媾难发端，困黔一载，城中杀人为食，市坊垒骨如山。酋西寇马龙志欲洗兵滇海，东抄遵（义）永（宁），更图牧马成都。是时，六诏如坐井中，声气永绝。滇人不得已之计，乃请开间道粤西（广西）。往事之害如此。顾当年曾调六七省兵马，费千百万金钱，大加剿伐，先后垂二十年，竟未能克。边臣失策，始以抚，终以叛，致蛮焰滋长，养成骄沐，由此负尉陀王粤之志，怀夜郎小汉之心，蔑视纪纲，全无顾忌。