1916年1月14日　，蔡锷率护国军第一军第二、三梯团，向四川泸州进发。行前发表《告滇父老书》，表明他要“竭股肱之力，济之以忠贞，以求勿负我父老之厚望”；又发表《谕四川同胞文》，说明云南出兵，是为了“永护中华民国”。

　1月21日　，护国军进驻宜宾叙州城。22日，四川将军陈宦急忙悬赏50万元，命冯玉祥率两个营泸州出发攻叙东，企图夺回叙州。31日护国军与冯玉祥旅相遇，大战三昼夜，击杀、溺毙捕获敌军无数，冯玉祥率残部遁去。南路敌军见北、东两路连遭惨败，不战而退。护国军第一梯团的官兵接着以机动灵活的战术，各个击败围攻叙州之敌；最后在大部兵力调往纳溪。北洋军在占领蓝田坝之后，也立即向泸州纳溪进攻。

此时，泸州北洋军已达2万余人。　2月14日　， 袁世凯军田树勋旅占领纳溪外围高泉场两侧高地，以猛烈炮火压制护国军。同一天，袁军精锐第三师第六旅吴佩孚（时年42岁）部猛攻纳溪镇东之高地棉花坡（棉花坡是纳溪的制高点，距泸州市中心城区8公里），护国军刘存厚师之工兵营顽强防守。　2月16日　，护国军梯团长赵又新又调董鸿勋支队一部赴棉花坡，接替刘师工兵营。

这时，正在开进途中的蔡锷闻讯，急令第三梯团之朱德（时年30岁）支队，火速往援。18日，北洋军吴佩孚再次发动进攻，吴佩孚亲立前线，头裹青布，挥刀督战，攻击驻守在棉花坡的朱德支队和董鸿勋支队，护国军顽强作战，激战竟日，适逢天降大雨，北洋军撤兵回守。护国军朱德支队和董鸿勋支队于19日、20日展开反击。由于北洋军兵众，护国军朱德支队和董鸿勋支队弹药接济不上，被迫于23日转于防御。

　2月23日　，蔡锷赶至纳溪前线，决定从25日晨起，再次发动攻击。由于北洋军兵力较厚，注意纵深设防，护国军朱德支队和董鸿勋支队没能攻破敌之正面阵地。

这次作战，护国军朱德支队和董鸿勋支队虽予敌以重大杀伤，但本身伤亡和失踪也不下千人，兵力大为削弱，蔡锷认为，“此三星期之剧战，实吾国有枪炮后之第一战也”。

鉴于伤亡较大，弹药不济，蔡锷决定暂时退却，于3月6日 下令后率朱德支队和董鸿勋支队撤至大洲驿一线。北洋军占领纳溪。 　　

袁世凯得意忘形地宣布：“蔡锷蓄谋作乱，借端称兵，竟敢攻略国土，扰害闾闫，希图割据，破坏统一，实属异常谬妄，现叙州先经克复，纳溪大股悍寇亦经溃败，当不难指日荡平。”

袁世凯授熊祥生、吴佩孚、吴新田晋级陆军中将，并送去大批慰问品。

此后，战事趋缓，护国军无力进攻，苦撑待变；而同样反对帝制的北洋军包括吴佩孚部队，也不想进攻，犹豫观望。

但在云南护国起义的推动下，贵州首先响应，广西继后独立，官兵大受鼓舞。3月17日，蔡发动第三次攻击，护国军“连日激战，大获胜利”，收复江安、南溪、纳溪，前锋距泸洲仅十余里。 3月22日， 袁世凯被迫取消帝制。 　　

电影《建党伟业》全片有数场武戏，其中场面最大的重头武戏便是吕良伟饰演的吴佩孚带领北洋军，与蔡锷、朱德率领的护国军展开恶战。扮演青年朱德的是内地硬派性格小生廖凡（在姜文电影《让子弹飞》之中扮演教花姐打枪并娶了花姐的麻匪老三）