经过充分准备，并制定了取云贵的基本战略后，康熙十九年九月二日，圣祖下达指令，“各路大军，如期进剿”。湖南一路的统帅大将军章泰提出报告，他所属部队已完成在沅州的集结，决定由蔡毓荣等统帅绿旗兵，分兵三路，将于九月十二日从沅州发兵；他本人将率满汉兵于十八日随后启行，共取贵州。《平定三逆方略》，卷52，1页。圣祖批准了他的进兵计划，同时通知广西、四川各将军、总督等出征将官，“俱令如期速行剿贼”。

正当清军“士奋马腾”，即将出师时，突然，从四川又传来发生叛乱的消息。原来，郭壮图等得知清军即将进剿云贵，便挟世璠进屯贵州，以拒清朝大军，并选派胡国柱、马宝、王会、高启隆、夏国相等为将，突袭四川，目的是牵制清军，分散其兵力，使之不得进云贵。四川清军不及备，连失泸州、叙州、永宁、建昌、仁怀等地。已降清的叛将谭洪、彭时亨等乘机再次叛变，夔州府百姓也随之而叛，谭洪一时得逞，率众至巫山，据守万县。

四川形势出现反复，使朝廷感到吃惊。它最担心的是，四川的叛军如跟贵阳的吴军“合势”，一旦“猖獗”难制，势必延缓清军向云贵的总进攻。圣祖对此不敢忽视，除了敕令四川官兵进征，还忙从进攻云贵的大军中调出部分满汉军扑灭叛乱。他派徐治都等将官会同将军噶尔汉等部“速赴夔州”，执行“剿贼”任务，《平定三逆方略》，卷54，4~5页。另遣将军王进宝等往镇“要地”保宁地区，兼守汉中诸处。《平定三逆方略》，卷54，8页。圣祖初以为谭洪等“小丑”成不了什么气候，“不日歼灭”，《平定三逆方略》，卷54，5页。但实际情况比预想的要严重得多。谭洪、彭时亨在攻占永宁诸处之后，又陷涪州，两军合而为一，已进至保宁附近地区，切断四川饷道。圣祖忙遣派陕西总督哈占速赴保宁。哈占以兵不足，再请援兵。圣祖迅即指令护军统领佟佳等“速往应援”，甘肃巡抚、提督各臣分兵固守略阳(陕西略阳)、阳平各处。四川叛乱如此“猖獗”，圣祖痛斥守川诸将“畏怯瞻顾，不竭力剿御所致”《平定三逆方略》，卷55，7页。。

四川再度叛乱，打乱了从四川进军云贵的战略部署，原定赵良栋统师出征云贵，也“不能如期进定云南”，专力于平息谭洪等人的叛乱，《平定三逆方略》，卷54，17页。但这一事件并没有影响到其他两路军出师，圣祖仍督令章泰、蔡毓荣、赖塔等仍按原定日期出师。

康熙十九年(1680年)九月十二日，蔡毓荣部自沅州率先出师。沅州正靠近贵州东部的湖南境内，有一河，名沅水(贵州境内段称沅河)，可从沅州直通贵州镇远。清军借助水陆之便，迅速进入贵州境内。在同后继部队大将军章泰部会合后，向镇远进发。守城的吴军将领张足法、杨应选等，未作任何抵抗，已于清军到达的前一天夜里悄悄逃走了。清军没费一箭一矢，于十月十二日接收了镇远府城，派出轻骑兵西追，收复偏桥(镇远西)等地。

圣祖自京中发出指令，以七百里加急，昼夜飞驰到镇远。他写道：“镇远至贵阳，道平坦，料贼不守贵阳，必据鸡公背、铁索桥诸处。”他要求各将帅、大臣等“务同心协力，以济大事，速取贵阳，即分兵取遵义”。他特别提醒诸将：遵义乃是叛军的后路，突入四川的吴军“势必退归”。因此，在川的各将领要“乘势长驱，荡平疆圉”。在这道指令中，圣祖还要求赖塔等部统领广西满汉大军“速进云南”《平定三逆方略》，卷54，I6~17页。。

章泰与蔡毓荣、董卫国、林兴珠等各将官按圣祖指授的进兵方略，督率满汉大军直取贵阳。他们从镇远出发，先后夺取清平等城镇，于十月十七日大破吴将韩天福部，夺取了平越州，同时还收复平越西的新添、龙里(今仍名)两镇。贵阳遥遥在望。章泰、蔡毓荣不给吴军以喘息时间，挥军速进，于二十一日直抵贵阳城下。

在清军刚出兵贵阳时，吴世璠急召夏国相、高启隆、王会等速从四川还军援贵阳，令马宝、胡国柱等继续在四川作战。援兵未到，清兵已进至贵阳郊区。世璠惊慌失措，与其将领刘国炳、叔父吴应期等率众乘夜逃回昆明去了。于是，贵州省城贵阳及轻易地为清军所得。世璠的侍郎郭昌同文武官员202人投降清军。经章泰招降，原任清提督李本琛率大小文武官员上缴伪印札归诚。

章泰挥军奋进，于十一月初，先后夺取了安顺、石阡、都匀、思南等城，平远(织金)知府郑开枢等献平远城投降。十日，清军进至永宁州，击败吴军，夺取了永宁，突至鸡公背。一万三千余吴军见守不住，焚烧盘江铁索桥，慌忙逃走。《平定三逆方略》，卷55，12页。盘江铁索桥是云贵间的咽喉，清军夺据，可以长驱无阻，直抵昆明城下。普安土司龙天佑、永宁土司沙起龙、礼廷试等迎清军投降，表示愿架设浮桥，帮助清军顺利地渡过盘江。