三桂在收抚遵义后，挥军南下，经新站铺、乌江、养龙司、息烽、扎佐（均在今遵义与贵阳之间的交通线上，今仍名），于五月二十一日进入贵阳三桂进入贵阳时间，《明季南略》，卷15，记为五月三日。考三桂四月二十五日至三坡，此距贵阳达千里以上，沿途又经遵义诸城，故进军不致很快。当以《庭闻录》所记五月十一日入贵阳为近似。洪承畴则于四月入贵阳，见《贰臣传·洪承畴传》。，与宁南靖寇大将军罗托所部会师。当时，贵阳缺粮，正闹饥荒，又增加了三桂与李国翰数万大军，粮饷供应不足，士马疲困，三桂只好还军息烽。在息烽东，约一两百里，有一城，叫开州（今开阳），明将梁亦英率部驻守。据三桂奏报：“伪总兵梁亦英等拥贼三千有余，屯开州拒守。”《爝火录》（下）、《明季南略》、《南疆逸史》等书皆记：败杨武于倒流水。《清世祖实录》，卷18与《庭闻录》记为“总兵梁亦英”。十七日，三桂发精骑袭击《明季南略》、《爝火录》等，记三桂袭杨武的时间为五月十一日。《庭闻录》记为十七日，今从之。，在开州附近的倒流水展开战斗，梁亦英被击败，俘获大象2头、战马500余匹。又据三桂奏报，此役“阵斩贼二千有余，获其象马器械”《清世祖实录》，卷118，2~3页。。战斗结束后，三桂又回到遵义驻守。王兴在得知儿子降清后，设法从云南脱身，赶来遵义，向三桂献上永历帝所赐敕印投降。三桂大喜，赏给王兴父子盔甲、名马、金币，格外优待。又有一批明将携带家口及部属共7 000余人前来投降；还有永历所属水西宣慰使安坤、酉阳宣慰使冉奇镳、蔺州宣慰使奢保受等放弃抵抗，降于三桂。

三桂自入川，进贵州，直取贵阳，为时不过两个多月，进展颇为顺利。南明将士虽众，却很少抵抗，不是闻风而逃，就是献城投降。即使抵抗，也是稍战即溃。明军的接连失败，成了三桂向朝廷邀功请赏的资本。

但是，三路大军进贵州也非易事。洪承畴在向朝廷的报捷书中，备述种种艰难。他由中路进军的路线是自常德、辰沅至镇远、贵阳，“重关高岭，石径尖斜，大雨将及半月，泥泞三尺，满洲兵谓：从来出征未有如此之难，马匹疲毙，未有如此之甚”。俗话说：（贵州）地无三尺平，天无三日晴。清兵所遇到的艰难是可想而知的。但是，清兵“皆不顾艰险，奋勇当先，汉军、绿营兵紧随而进，不五十日，剿逆抚顺，贵州全省底定”。《贰臣传·洪承畴传》甲中。正处在上升时期的清朝和它的广大将吏发挥了创业的一往无前的精神，克服了千难万险，才赢得了自己的胜利。而南明的腐朽只能招致必然的惨败！

就在三桂顺利向贵州进军时，传来重庆告急的消息：据守四川与湖南交界处的农民军余部与明军残部联合攻击重庆。他们在刘体纯、袁宗第、李来亨、谭诣、谭弘、谭文等率领下，共十六营水师，直抵重庆城下。三桂闻讯，急还师重庆。城内外清兵以炮火猛轰，农民军与明军的船多被击破，“伤亡甚多”，被迫败逃。《清世祖实录》，卷120，7页。参见《庭闻录》，卷2。三桂深虑重庆、遵义两重镇为“川、黔一线之脉”，必须坚守住。《明季南略》，卷15，477页。他调来四川巡抚高民瞻、建昌总兵王明德赴重庆协防，命令永宁总兵严自明，等待王明德至重庆，迅即率所部官兵赴遵义。《清世祖实录》，卷119，13页。三桂部署重庆防务之后，又返回遵义待命。

七月二十八日，定西将军、墨尔根侍卫李国翰突然得病，医治无效，死于遵义。《清史稿·李国翰传》，卷236，9453页。李国翰与吴三桂共事多年，同战同守，同立战功。他一去世，军队的指挥权完全落入三桂之手。

由于三路大军压境，贵州全省很快被清军占领。在击溃和收降贵州的明军之后，三桂驻守遵义，赵布泰驻守独山州，宁南靖寇大将军罗托驻贵阳。他们一方面等候朝廷下步的作战命令；一面屯兵休息，养精蓄锐。