嘉靖三年九月，吴一鹏以代理礼部尚书入阁，执掌皇帝诏令并兼詹事府事，参与《武宗实录》的编修，修成后晋升礼部尚书，仍然执掌皇帝诏令和詹事府事。不久，吴一鹏告假回乡扫墓祭祖，返京后仍掌皇帝诏令。此后，吴一鹏被排挤出内阁，只专管礼部事务。按惯例，过去内阁执掌皇帝诏令的官员，一般都要出任内阁首辅，但当时的朝廷新贵张璁、桂萼等人受嘉靖宠幸，实际掌握了内阁实权，他们因在"大礼议"之争中与吴一鹏不属一派，因此对吴一直怀恨在心，想方设法阻止他出任内阁首辅，更有甚者，他们还把吴一鹏赶出京城，加官太子少保的虚名，改任南京吏部尚书，时为嘉靖六年九月。是年，张璁入内阁，八年，桂萼入内阁，他们一再推荐与原内阁首辅杨廷和不睦、人品声望欠佳的王琼任兵部尚书，由此遭到南京官署诸大臣的反对，大臣们纷纷上疏弹劾王琼。吴一鹏为南京吏部尚书，不仅参与了此事，而且对此事负有主要责任。但王琼入兵部后，在西北边境干得非常出色，边境安睦，人民乐业，边民们集体上疏朝廷，惟恐王琼离职。在此情况下，吴一鹏心不自安，故上疏请求致仕。朝廷批准了他的要求，但仍然特别优待他，给他在职时的一切俸禄。吴一鹏致仕回家不久，就病逝了。朝廷赠其官为太子太保，谥为"文瑞"。

吴一鹏有一个儿子名吴子孝，也入仕为官，累迁湖广参政。

吴一鹏为官，距内阁首辅仅一凌之遥，可以说是十分显赫的，死后赠官太子太保，也已是极高的荣誉了，因此，他不仅保持了长州吴氏的辉煌，还把长州吴氏的社会地位和声望推向了一个新的高峰。只是在刚正不阿的个人品德方面与吴宽相比有所逊色。

(三)犯颜直谏的吴之佳家族

当吴一鹏家族还在显赫京华的时候，明神宗万历年间，长州吴氏又有一新的望族--吴之佳家族崛起。

吴之佳，万历八年(1580)进士，初仕官襄阳(今湖北襄樊市)知县，为官有政声，被征召入京，逐渐升官为刑部都给事中。

明神宗万历皇帝的孝端皇后无子，万历十年，王贵妃生子朱常洛，为万历帝长子，后郑贵妃又生子朱常洵(即后来的福王)、朱常治。王贵妃本为太后慈宁宫的宫女，因年龄较大，神宗过慈宁宫时私幸之，后有身孕，生朱常洛，神宗不喜其母子，而宠爱郑贵妃，欲立郑贵妃的儿子为太子，但朱常洛为长子，从宗法关系上当立为太子，故神宗万历帝迟迟不立太子。万历二十年，礼科都给事中李献可偕六科给事中上疏神宗，请立储以便早日教授太子，吴之佳时为刑部都给事中，亦附疏上谏。因太子是国家的根本，由此便引发了所谓"国本之争"。万历帝阅疏大怒，借口疏中误书了弘治年号，以违职侮君罪，贬李献可一秩调离京城，吴之佳等人则罚夺俸半年。但是大学士王家屏认为处置不当，将御批封还皇帝不下发，吏科的官员再次上疏，坚持要皇上立储予教，万历帝更加愤怒，将李献可等官员或贬或流。吴之佳又与户科左给事中孟养浩、御史邹德泳联合上疏援救李献可等，万历帝更加怒不可遏，当场廷杖孟养浩，除其官职，吴之佳等人贬一秩，调离京城，并斥逐谏官十一人，满廷朝臣惊骇骚动。但争国本早立储予教的大臣则不惧廷杖罢官，前仆后继，谏者如流，万历皇帝不得不向朝臣们妥协，于万历二十二年二月，令皇长子朱常洛出阁讲学，确立了他的皇太子地位。

万历四十八年七月，神宗皇帝驾崩，皇太子朱常洛登基，号光宗，改元泰昌。当年为他争皇太子地位被贬的诸官员都恢复了原官职。但朱常洛在皇位仅一个月即病故，其长子朱由校登极，是为嘉宗，年号天启，以万历四十八年十月为泰昌元年，明年为天肩元年。

万历年间，吴之佳以敢犯言直谏而留名青史。他的这种刚直不阿，不计个人得失，敢于强谏的品德，为其子孙所继承，成为吴氏家风。吴之佳的孙子吴治，也官至兵科给事中，同样以强谏不阿而知名于朝廷。吴之佳家族，在吴姓家族谦和的家族史中，别具一格。但不论是温良谦恭，还是刚直强谏，都是符合礼义要求的，这与吴氏先祖的仁德之风在本质上是一致的。

吴之佳家族，延续了长州吴氏在明代的显赫地位，为长州吴氏宗族增添了荣誉。