明崇祯十七年(1644)甲申三月，李自成率大顺军进北京。明崇祯帝自缢。吴三桂爱姬陈沅(圆圆)为李之部将刘宗敏所得 。此时已被明崇祯帝封为平西伯的吴三桂，“冲冠一怒为红颜”，一改投李之初衷，率军出山海关，过快活岭，拜见清军主帅(此时皇太极已死)多尔衮，称“请大兵共灭李贼耳” 多尔衮甚喜，言：“吴总兵有子，汗(皇太极)有格格。当折箭誓为婚姻”

吴三桂遂引清军人山海关，占北京城，为满清入主中原立下大功。1644年，清顺治帝登极。封吴平西王，招吴子应熊为额驸(驸马)。吴与平南王尚可喜、靖南王耿仲明并为清初“三藩”，吴为之首。

清顺治二年后，吴三桂为清王朝屡立功勋，赐封亲王(吴辞未领)，赐金册页。清顺治九年，吴随洪承畴(前明重臣，降清后为清顺治朝首相 )征剿西南。清顺治十四年，吴受封平西大将军，与定西将军墨尔根出四川，七省经略洪承畴、宁南靖寇大将军罗托出湖南，征南将

军，卓布泰出广西，三路大军于二月二十五日同时出师，先克贵州，再收四川。吴三桂于清顺治十六年正月初三率军人滇，与信郡王多尼和卓布泰会师。此前，明永历朝秦王孙可望已于湖南降清，受清封义王；晋王李定国奉永历帝出走永昌(今云南保山)，终至缅甸。