公元212年（建安十七年），刘备率众进攻刘璋，占据广汉郡的涪城。公元213年（建安十八年），刘璋派遣时任中郎将的吴懿与刘璋手下将领张任、刘璝、冷苞、邓贤等率兵在涪县一带与刘备军交战，但皆被刘备击败，诸军退守绵竹。吴懿率军向刘备投降，受任为讨逆将军。   

    公元214年（建安十九年）夏，刘备平定益州，拜吴懿为护军，并迎娶吴懿当时身为寡妇的妹妹吴氏为夫人。 

    公元221年（章武元年），刘备称帝，建立蜀汉，吴懿升任关中都督。

    北伐建功

    公元223年（章武三年），刘备逝世。五月，太子刘禅继位，改元建兴，吴懿受封都亭侯。公元228年（建兴六年），蜀汉丞相诸葛亮北伐曹魏，吴懿也随军出征。  

    公元230年（建兴八年），吴懿和丞相司马魏延在诸葛亮命令下引军西入羌中，攻击曹魏凉州地区，汉军行至阳溪一带，遭遇曹魏后将军费曜、雍州剌史郭淮的大军，两军会战，吴懿和魏延大破费瑶和郭淮。吴懿因功受封徙亭侯，进封高阳乡侯，并升任左将军。  

    公元231年（建兴九年）二月，蜀汉丞相诸葛亮第四次北伐曹魏。六月，因大雨淋漓，粮食运送不继，汉军撤退回蜀中。八月，大军退还后，负责运输粮草的李严弄虚作假，想推辞责任。吴懿和诸葛亮等联合上书后主刘禅，请求罢黜李严。

    出镇汉中

    公元234年（建兴十二年），诸葛亮病逝。吴懿受命为汉中都督，出镇蜀汉军事重镇汉中郡，并迁任车骑将军，授予节符，领雍州刺史，进封济阳侯。