1921年8月升任两湖巡阅使。

黎元洪任大总统后，1923年1月6日授予孚威上将军衔。2月下令镇压京汉铁路工人大罢工，造成举世震惊的“二七”惨案。10月曹锟贿选总统后，担任其为直鲁豫巡阅使。

1924年第二次直奉战争任讨逆军总司令，因直系将领冯玉祥回师而大败，率残部两千余人先逃至武汉，不久退入鄂豫交界的鸡公山。

1925年3月，吴佩孚投奔湖南军阀赵恒惕，10月孙传芳于江苏发动反奉战争，吴佩孚在武汉通电全国，自称受十四省区将领推举就任讨贼联合军总司令。

1926年下半年，北伐军挥师北上直抵武汉，吴佩孚的主力在汀泗桥、贺胜桥、武昌等战役中逐步被歼。1927年吴佩孚率残部投奔四川军阀杨森、刘存厚。

1930年北伐成功，蒋中正两度邀吴佩孚出山从政，后因杨虎城劝阻，未就。

1932年1月，吴佩孚到北平闲居，曾通电声讨溥仪充当伪满傀儡。

1937年华北沦陷，日寇利诱吴佩孚出任北平维持会长。吴佩孚以“日本必须从中国撤军”为条件予以坚拒，并在给汪精卫的复信中表示“誓与国家生存，同其命运”。