由于秦始皇横征暴敛，民不聊生，各地人民投奔吴芮。他听从部下意见，起用刑徒(秦朝对反抗朝廷人面上剌字的犯人)支持项羽，出兵横扫赣，湘，桂一带，史书上载：“番阳令吴芮，甚得江湖民心，号曰番君。布往见之，其众已数千人。番君乃以女妻之，使将其兵击秦。”一年间，吴芮不仅在鄱阳湖流域行仁政发展经济，而且势力范围扩大了数倍。公元前204年，吴芮攻取长沙后，在滨临湘水的这块沃土上，建设起了古城长沙。当时北方兵荒马乱，吴芮辖区相对来说平静，吸纳了大量商家南下长沙。距今一千五百多年前的北魏人郦道元的《水经注》，是我国古代著名的地理学著作。《水经注·湘水》中说：“汉高祖五年以封吴芮为长沙王，是城即芮所筑也。”这是现有的历史文献中关于长沙城最早的，也是最权威的记载。之后吴芮被项羽封为衡山王。史载“番君吴芮率百越佐诸侯，又从入关，故立芮为衡山王，都邾。”

吴芮在洞庭湖一带巡视时结识好友张良，在其劝导下，拥戴刘邦。项羽失败后，吴芮以吴国君王之后的身份，和韩信等人拥刘邦为帝。上表书说：“楚王韩信、韩王信、淮南王英布、梁王彭越、故衡山王吴芮、赵王张敖、燕王臧荼昧死再拜言大王陛下：先时，秦为亡道，天下诛之。大王先得秦王，定关中，于天下功最多。存亡定危，救败继绝，以安万民，功盛德厚。又加惠于诸侯王有功者，使得立社稷。地分已定，而位号比拟，亡上下之分，大王功德之著，于后世不宣。昧死再拜上皇帝尊号。”这份出自张良手笔的请愿书被列入史记。刘邦也感谢吴芮的帮助，诏曰：“故衡山王吴芮，从百粤之兵，佐诸侯，诛暴秦，有大功；诸侯立以为王，项羽侵夺之地，谓之番君。其以芮为长沙王。”

吴芮完成了父辈之托，本以为可以大展宏图，但是没有想到却面临着政治斗争的旋涡。吴芮公开吴王之后代的身份，埋下隐患。韩信反叛汉王，使刘邦对异姓王不信任。有一次刘邦试探性地对吴芮说：“吴，古之建国也。昔荆王兼有其地，今死亡后。朕欲复立吴王，其议可者。”吴芮说：“沛侯濞重厚，请立为吴王。”叫刘邦的侄子刘濞去做吴王。吴芮按照张良计谋，保存实力。他一方面命其第五子吴元带一部份家眷回到瑶里生活，另一方面，将自己的部分精锐亲兵分到刘贾帐下。刘邦一共封了八个异姓王，吴芮对封王并不感兴趣，不主张汉王分封绪候，他也知道，刘邦封王在战争年代是为了收买人心，根据历史教训，他开始低调行事。把自己大部分地区的领地让刘邦封给他的子女。张良辞官隐居后，在吴芮家中生活了一个多月。他的女婿英布野心勃勃，不听劝导，立意谋反，吴芮闻讯后立即通报荆王刘贾，要刘贾小心，后刘贾在鄱阳被英布鸠杀。

刘邦帝业定，刘邦和吕后就用种种方法，去消灭异姓功臣。吴芮的一举一动，刘邦了如指掌。但吴芮以德政稳定民心，不是做给刘邦看的，是真心实意从老百姓过日子出发。刘邦逝世后，吕雉一直想借机除掉吴芮，长沙王交出南越管辖权后，吕后突然削除汉封赵佗的“南越王”爵位，并遣军讨伐。吕氏朝廷派出的军队战争失败，引出很多复杂的民族矛盾，直到公元前191年吕雉要求长沙国派吏抚平，长沙王派出辛追、陆贾去谈判。辛、陆因与赵佗有旧，在南越受到盛大欢迎。赵佗献白壁、翠鸟、犀角、紫贝、生翠、孔雀等珍物，愿长作汉之藩臣，而实际上仍称王如故。吴芮的军队向南发展，兵发南越，不战而屈人之兵，史料说是围而不歼，以和求全。占领南越后，吴芮派出大量农业技术人才在南越推广“芮”稻，尽一切力量开发利用当地资源，向所有下属谈吴国灭亡的历史教训，宣传“重民”理念。至今，广东和海南还在种这种稻子。吴芮以示好措施，在广西、南越少数民族地区推行和平共处政策，帮助该地区发展，在广西、越南等地区受到尊敬，至今在越南、桂林、柳州还有吴芮庙。

公元前